9月11日，2021年科學突破獎公布，這項2012年發(fā)起的科學獎項獎金優(yōu)渥，是目前全球獎金金額最高的科學獎之一。
在生命科學領域獲獎的4名科學家中，香港中文大學醫(yī)學院副院長盧煜明因發(fā)現(xiàn)孕婦的血漿內(nèi)存有高濃度的胎兒DNA，并與其團隊研發(fā)了唐氏綜合征的無創(chuàng)檢驗方法而獲獎。
“突破”，顧名思義是為某一些領域甚至整個人類的生活帶來突破性變化。2015年，中國科學家王貽芳領導的大亞灣反應堆中微子實驗獲得該獎項的基礎物理學突破獎。
那么，今年獲得生命科學突破獎項的研究項目有哪些不俗之處呢？
誕生于丟棄血漿的突破 無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測惠及千家萬戶
早在2005年，盧煜明憑借《母親血漿中胎兒核酸的探索與應用》獲得國家自然科學獎二等獎，彼時的基因檢測還不為人們熟知，產(chǎn)前診斷也大多采用羊膜腔穿刺術、絨毛取樣、胎血取樣及胎兒皮膚、肝臟活檢等手段獲取相應標本，更多的孕婦并不進行產(chǎn)前診斷。
到了2016年，有權威咨詢公司預估，僅中國而言，如果高齡產(chǎn)婦的產(chǎn)前基因測序率達到90%、非高齡產(chǎn)婦的檢測率20%，那么整個產(chǎn)前基因測序市場將達到117億元的規(guī)模。
時至今日，產(chǎn)前基因測序與診斷仍被認為是基因測序領域中最成熟的應用分支。
這一產(chǎn)業(yè)從無到有、因安全有效而惠及千家萬戶，盧煜明是當之無愧的“無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測”的奠基人。1997年,他在《柳葉刀》發(fā)表無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測的相關論文，截至目前已經(jīng)被引用幾千次。
論文發(fā)表之前，人類對于DNA、蛋白質(zhì)的操控手段還處于“刀耕火種”階段，沒有高自動化的設備和裝置，更別提單細胞測序這種需要高數(shù)據(jù)處理能力的現(xiàn)代化系統(tǒng)。
“我們用快速煮沸法從血漿和血清中提取DNA。對43例孕婦血漿、血清和有核血細胞的DNA進行了靈敏的Y-PCR檢測。”盧煜明在論文中說，胎兒源性Y序列在30份母體血漿樣本中有24份（80%）被檢測到，30份來自男性胎兒的母體血清樣本中有21份（70%）被檢測到。
盧煜明團隊所作的研究，現(xiàn)在看來實在是再簡單不過了：DNA提取，PCR檢測，判斷陽性、陰性。今年新冠肺炎疫情暴發(fā)后，這套系統(tǒng)已經(jīng)升級成高度自動化，完全無需人工操作。
“具有諷刺意味的是，在許多產(chǎn)前檢查的DNA提取方案中，血漿是常規(guī)丟棄的物質(zhì)。”盧煜明在論文中提到，這可能是以前科學家沒有研究過母體血漿中存在胎兒DNA的原因之一。
當時，人們把注意力放在了血液中的有核血細胞上，忽略了更有價值的血漿和血清，而恰恰是不從眾的創(chuàng)新，讓盧煜明有了突破性的發(fā)現(xiàn)。
在獲得2016年度未來科學大獎后，盧煜明接受媒體采訪時說，自己現(xiàn)在40%的時間是做產(chǎn)前基因診斷研究，40%的時間是做癌癥基因診斷研究，20%是做其他的疾病研究。他認為，理論上講，癌癥可以通過基因檢測的方法進行早期診斷，例如鼻咽癌患者如果進行早期篩查死亡率可能會減半。此外，血漿DNA還可以用來判斷哪一種療法對癌癥患者最有用。
一個有價值的突破將帶來不同行業(yè)的突破，DNA檢測已經(jīng)從產(chǎn)前篩查擴大到癌癥的篩查和診療；一個有價值的突破也能引來產(chǎn)業(yè)、資本的匯聚，全球范圍內(nèi)關于外周血DNA研究的匯聚，將帶來對數(shù)據(jù)的深度綜合和分析，而這些將共同凝結為人類對于生命的認知和智慧。
設計出軟件“羅塞塔” 計算結構專家讓你在家DIY蛋白質(zhì)
DNA的從頭合成（DNA的DIY），是因為人們摸清了天然DNA的規(guī)律，例如合成時需要遵循分子雙螺旋、互補配對、甲基化修飾等法則。
生命的多樣性，決定于蛋白質(zhì)多樣性。盡管DNA也會有高級結構的螺旋折疊，但蛋白質(zhì)的折疊和架構更加復雜。
相比于DNA的基本單元是4種堿基，蛋白質(zhì)的基本單元則是20種氨基酸，排列組合的可能性更是指數(shù)倍增加。
很顯然，DIY蛋白質(zhì)是個讓人“腦殼疼”的事。但是計算結構生物學家、美國華盛頓大學的大衛(wèi)·貝克決定讓軟件完成這件事。
要重塑一頭牛，首先要像庖丁一樣會“解牛”。大衛(wèi)·貝克研究團隊在觀察了數(shù)千種蛋白質(zhì)的骨架結構之后，總結出天然蛋白質(zhì)存在的直觀規(guī)則。
例如，他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)形成螺旋等典型的二級結構，但這些結構（可以理解為“塊”）的折疊方式是由和它們連接的“鏈”決定的。
通俗來講，大衛(wèi)·貝克發(fā)現(xiàn)“塊”和“鏈”是蛋白質(zhì)合成的關鍵單元，“鏈”的長短決定了“塊”的方向。團隊還總結出不同的塊，這些如同樂高積木中“小方塊”“馬蹄形塊”等作為基本單元“塊”，根據(jù)鏈的長短控制合成出蛋白質(zhì)的高級結構。
他們把拼接規(guī)律編寫為程序，形成了軟件“羅塞塔”。軟件好不好用？志愿者在家用電腦對其進行了檢測。據(jù)統(tǒng)計，大衛(wèi)·貝克發(fā)起的“折疊它”游戲招募了超過25萬名公民科學家，幫助他們測試最佳的蛋白質(zhì)結構。研究團隊把根據(jù)結構規(guī)則“海選”得到的蛋白合成出來，并送到第三方專業(yè)機構進行檢測。檢測結果顯示：通過核磁共振（NMR）成像“拍照”出來的蛋白質(zhì)結構與預測的結構高度吻合。
蛋白DIY的技術一經(jīng)掌握，人類能做到的事情就會多很多。2019年，大衛(wèi)·貝克DIY了一種能變形的蛋白，可以用來設計有自動門的藥物遞送裝置。而就在不久前，他的研究小組還在《科學》上報道了一種可能阻止新冠病毒進入人體細胞的蛋白質(zhì)，這種全新合成的蛋白與新冠病毒表面刺突蛋白的結合力甚至比目前被認為的最有效新冠病毒中和抗體還要強。
兩個基因突變“作證” 帕金森病源頭在細胞“能量屋”
作為神經(jīng)退行性病變，帕金森病與老年癡呆癥（阿爾茨海默?。┮粯訜o藥可治，也是非常難以攻克的領域。
線粒體，有個童話般的名字——能量屋（power house）。它一直被認為是細胞中的能量源，線粒體自噬是一個特異性的選擇過程，受到各種因子的精密調(diào)節(jié)，細胞通過自噬清除體內(nèi)受到損傷的線粒體并維持自身穩(wěn)態(tài)。這就好比一個機器的發(fā)動機壞了，要及時更換，不能讓它亂發(fā)動。
那么兩個看似風馬牛不相及的事情是如何聯(lián)系起來的呢？為什么線粒體自噬又會和神經(jīng)科學的疾病相關呢？
“線粒體自噬是保證線粒體健康完好的一條重要途徑，而線粒體又是神經(jīng)細胞提供能量的主要來源，所以只有線粒體健康才能更好地保證神經(jīng)細胞的健康。”清華大學生命科學學院教授楊茂君告訴科技日報記者。
在美國國立衛(wèi)生研究院高級研究員理查德·尤爾為人類找到一條完整的調(diào)控線粒體自噬、進而和帕金森病關聯(lián)的通路之前，人們確實觀察到了許多基因突變或變異增加了帕金森病的易感性，但沒確定導致帕金森病的單個基因。
換句話說，面前很多可能導致帕金森病的“沙子”但卻遠不是“金子”。
尤爾發(fā)現(xiàn)了這塊“金子”。2014年，尤爾等人在《神經(jīng)元》上發(fā)表了一篇論文綜述性地解釋了這一點，他們比較帕金森病與正常人在遺傳物質(zhì)和生化物質(zhì)的不同，發(fā)現(xiàn)常染色體隱性帕金森病中突變的兩個基因產(chǎn)物PINK1和Parkin通常在同一個途徑中共同作用，而這個通路碰巧是來控制線粒體數(shù)量的。
兩邊的“證據(jù)鏈”圓滿地對接上——線粒體損傷與帕金森病有關，二者通過一條通路連接起來。
這個過程是如何啟動的呢？研究表明，PINK1聚集在受損線粒體的外膜上，激活Parkin的E3泛素連接酶活性，并將Parkin招募到功能失調(diào)的線粒體中。然后，Parkin泛素化線粒體外膜蛋白，觸發(fā)選擇性自噬。而如果PINK1和Parkin在細胞內(nèi)不正常了，受損的線粒體不會被清除，則帕金森病就會發(fā)生。
通過順藤摸瓜，尤爾最終找到了帕金森病的源頭，這使得人們可以在確保線粒體自噬正常進行的情況下預防帕金森病。（記者 張佳星）
